近日，中山年夜学肿瘤防治中央传授张力团队缭绕同期发表在《癌细胞》的ICARUS-LUNG01 Ⅱ期研究，发表前瞻性专家述评，体系剖析了滋养层细胞外貌抗原2（TROP2）靶向抗体药物偶联物（ADC）datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）于晚期非小细胞肺癌中的疗效异质性、潜于耐药机制和生物标记物计谋。述评从内吞效率、DNA毁伤修复能力、免疫微情况动态变化三个层面，对于ADC疗效差异的潜于机制举行了体系梳理。
ADC正迅速转变晚期非小细胞肺癌的医治格式，但临床实践中怎样精准筛选获益人群仍是要害难题。传统生物标记物研究多聚焦靶卵白整体表达程度，而ADC繁杂药理历程提醒，药物应对与耐药可能由多个环节配合决议，而非仅依靠靶点数目。
相干研究机制图。研究团队供图 ICARUS-LUNG01是一项前瞻性、单臂Ⅱ期研究，由法国古斯塔夫 鲁西癌症中央团队完成，共纳入100例经治晚期非小细胞肺癌患者，体系评估了Dato-DXd的疗效、安全性和生物学机制。成果显示，Dato-DXd于该人群中具备明确临床活性：整体客不雅减缓率（ORR）为26.0%，中位无进展保存期（PFS）为3.6个月，中位总保存期为11.9个月；此中非鳞非小细胞肺癌患者获益更显著（ORR 30.5%，中位PFS 4.8个月）。更主要的是，研究经由过程数字病理、转录组、质谱流式和体外功效试验提醒，TROP2亚细胞漫衍、DNA毁伤修复能力和免疫微情况动态变化都可能介入决议Dato-DXd的医治反映。
张力传授团队指出，ICARUS-LUNG01的主要价值不仅于在陈诉了踊跃的疗效及安全性数据，更于在鞭策ADC生物标记物研究从静态“表达量”迈向动态“功效态”。ADC的疗效依靠在“联合—内化—转运—裂解—开释”这一完备历程。是以，对于在TROP2靶向ADC而言，药物可否真正进入细胞并完成有用递送，可能比纯真靶点表达程度更具临床意义。
述评夸大，该研究将TROP2从纯真的“表达性标记物”推进为更具药理学意义的“功效性标记物”。成果显示，传统TROP2 H-score与疗效未见不变联系关系，而更均一的胞质漫衍则与更好的医治反映及更长的PFS相干。体外试验也提醒，TROP2更容易内化的细胞对于Dato-DXd更敏感。基在此，中肿团队提出，ADC的患者筛选不该只看“有无靶点”，更要看“靶点是否具备功效可和性”，ADC分层计谋有望从“表达分层”走向“功效分层”。
述评还有指出，Dato-DXd的载荷为拓扑异构酶Ⅰ按捺剂，其疗效不仅取决在药物可否有用内吞，也与肿瘤细胞对于DNA毁伤的修复能力紧密亲密相干。ICARUS-LUNG01显示，非应对患者更容易呈现DNA修复相干通路激活，而应对患者中SLFN11表达更高。上述成果提醒，DNA毁伤修复能力是影响Dato-DXd敏感性的主要因素，SLFN11有望成为值患上进一步验证的潜于标记物。
于免疫微情况方面，原始研究不雅察到应对患者于医治历程中呈现更较着的免疫相干通路激活，并陪同更高程度的CD8+T细胞浸润。中肿团队认为，这类变化更可能反应了有用肿瘤杀伤后的继发性免疫重塑，提醒ADC的作用机制可能不限在直接细胞毒效应，这一熟悉也为ADC与免疫医治结合计谋的优化提供了理论依据。
论文通信作者张力暗示，该述评不仅体系梳理了ICARUS-LUNG01所展现的Dato-DXd疗效差异机制，也进一步提出了肺癌ADC精准分层的新思绪。他夸大，TROP2靶向ADC的临床获益并不是仅取决在靶点表达程度，而与功效可和性、载荷敏感性和免疫微情况变化紧密亲密相干，这为后续生物标记物研究及临床优化提供了新的视角。
相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.001
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