中国科学院广州生物医药与康健研究院研究员许永团队于急性髓系白血病医治范畴取患上冲破性进展。该团队聚焦溴布局域家族卵白按捺剂选择性难题，乐成开发出新型溴布局域卵白9（BRD9）选择性按捺剂Y22073，为急性髓系白血病精准医治提供了全新解决方案。相干结果近日发表在《药学学报（英文）》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。
BRD9按捺剂Y22073可作为候选化合物用在急性髓系白血病医治。研究团队供图 ?
许永团队持久致力在立异药物靶点发明、作用机制解析和立异药物研究，尤其是于肿瘤表不雅遗传医治范畴得到了体系性的研究结果。BRD三木SEO-9是哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物家族中ncBAF的焦点组分，该组分是今朝癌症中频发突变的表不雅遗传调控复合物。BRD9经由过程特异性辨认组卵白上的乙酰化赖氨酸，招募转录复合物并介导下流转录调控与靶基因的表达。BRD9于急性髓系白血病等多种癌症中阐扬要害表不雅遗传调控功效，已经成为抗肿瘤药物研发的新兴靶点。然而现有BRD9按捺剂于急性髓系白血病医治中始终未揭示显著的体表里疗效，这严峻制约其临床转化潜力。
针对于溴布局域家族卵白布局高度相似致使的按捺剂选择性难题，许永团队于国度重点研发规划、国度天然科学基金等项目的资助下，经由过程上风骨架化合物库筛选、晶体布局解析以和基在布局的药物设计，开发出可用在急性髓系白血病医治的新型BRD9选择性溴布局域按捺剂Y22073。团队从基在布局活性瓜葛的优化计谋中发明了咪唑类化合物具备卓着的体外抗增殖活性。互助团队经由过程X射线晶体布局解析精准捕获到BRD9的ZA通道存于一个怪异的“可调控开关”——Phe163翻转开关。
按捺剂中要害的咪唑药效基团可以或许引诱BRD9卵白的Phe163残基翻转并与其形成不变的π-π彼此作用。然而，其他溴布局域（如BRD七、BRD四、CECR2）中对于应位置的残基没法与咪唑基形成有用彼此作用，直接证实了该机制的特异性。这一份子层面的冲破性发明不仅显著晋升了化合物的体外活性，也使患上Y22073成为首个于急性髓系白血病模子中揭示明确疾病表型干涉干与能力的BRD9按捺剂。此外，许永团队立异性地采用该润色计谋对于现有BRD9按捺剂举行布局革新，成果注解，经此计谋润色后的化合物于体外的活性显著晋升，进一步证明咪唑基团可经由过程调控怪异的Phe163开关，于提高活性方面阐扬要害作用。
Y22073体现出优良的溴布局域选择性、代谢不变性、消融性并兼具抱负的药代动力学特征，于MV4-11异种移植小鼠模子中体现出显著的口服抗肿瘤效果，且无较着毒性。综合其优秀的体外活性、体内疗效和成药性特性，Y22073作为具备First-in-Class潜力的BRD9溴布局域选择性按捺剂，为急性髓系白血病的靶向医治提供了极具临床转化价值的新型候选药物。
相干论文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.08.006
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