中山年夜学肿瘤防治中央主任医师蔡木炎、研究员谢丹团队研究展现了切除了修复交织互补基因6样卵白2-CtBP彼此作用卵白（ERCC6L2-CtIP）相分散凝结体邃密调控脱氧核糖核酸（DNA）结尾切除了水平的新机制，为理解DNA修复焦点环节的精准调控提供了全新的介不雅理论，并为降服共济掉调-毛细血管扩张症突变卵白（ATM）按捺剂耐药（ATMi）提供了潜于新计谋。相干结果9月5日发表在《天然-细胞生物学》。
相干研究示用意。研究团队供图 ?
DNA双链断裂是最严峻的DNA毁伤类型之一，其切确修复对于维持基因组不变性至关主要。真核细胞重要经由过程非同源结尾毗连及同源重组两种路子修复DNA双链断裂，而DNA结尾切除了的启动和其水平是决议修复路径选择的要害份子事务。只管该历程的焦点卵白组分已经被开端阐明，但细胞怎样节制切除了水平以避免“修复不足”或者“过分切除了”，仍是该范畴未解决的焦点科学问题。
研究团队经由过程全基因组CRISPR-Cas9筛选发明ERCC6L2是调控DNA结尾切除了的要害因子。ERCC6L2经由过程其固有没有序区发生液-液相分散，形成具备生物活性的核内凝结体，并特异性地招募CtIP至该液相情况。于份子机制上，该凝结体经由过程成立动态隔室化微情况，空间隔绝E3泛素毗连酶RNF138对于CtIP的辨认，从而掩护CtIP免在泛素化降解，维持其卵白不变性并切确调控切除了水平。活细胞成像及荧光漂白恢复试验证明该凝结体具有快速份子互换与交融等典型液相举动，注解相分散不仅作为“份子堆积器”，更经由过程成立空间樊篱实现对于修复因子的精准调控。
构造学阐发显示，ERCC6L2于多种人类肿瘤中表达下调，且与CtIP程度呈正相干。TCGA泛癌数据阐发提醒，ERCC6L2低表达多是肿瘤细胞得到ATM按捺剂耐药的一种顺应性机制。这一发明为临床ATM按捺剂疗效猜测及分层医治提供了理论依据：检测ERCC6L2表达程度有望成为评估患者ATM按捺剂敏感性的潜于生物标志物。此外，将来经由过程恢复或者模仿ERCC6L2–CtIP凝结体功效，也可能成为降服ATMi耐药的新计谋。
该研究成立了“相分散-泛素化”协同调控DNA结尾切除了的份子模子，体系阐了然ERCC6L2–CtIP生物份子凝结体于切确节制切除了水平中的焦点功效。这一发明为阐释“细胞怎样动态节制DNA结尾切除了水平”这一要害科学问题提供了新线索，从相分散这一新视角拓展了对于DNA修复周详调控的理论认知，也为相干肿瘤的靶向干涉干与提供了新的计谋。
相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01760-4
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