中国科学院广州生物医药与康健研究院研究员王金勇团队结合北京干细胞与再生医学研究院副研究员胡房晓等研究职员，针对于间皮素（MSLN）及CD33靶点双阳性的急性髓系白血病（AML），设计出环形双靶点嵌合抗原受体（CD33-MSLN Loop CAR，Loop CAR），并基在脐带血NK细胞（UCB-NK）某人多能干细胞（hPSCs）引诱的NK（iNK）细胞，制备出Loop CAR-NK或者Loop CAR-iNK细胞。相干结果近日于线发表在《癌症免疫医治杂志》（Journal for I妹妹unoTherapy of Cancer）。
CD33KO-CD33-MSLN Loop CAR-iNK细胞精准靶向医治急三木SEO-性髓系白血病。研究团队供图 ?
“Loop CAR-NK细胞可以或许有用杀伤MSLN阳性AML细胞。”论文配合通信作者王金勇暗示，该研究还有进一步经由过程敲除了hPSCs中的CD33基因，解决了Loop CAR-iNK细胞因靶向自身CD33抗原份子而引起的“自相残杀”的问题，为AML细胞医治新计谋提供了理论及技能依据。
AML患者凡是春秋较年夜，不合适举行自体免疫细胞革新医治。开发异基因CAR-NK细胞疗法医治AML是主要的摸索标的目的。今朝，过继输注NK细胞医治AML的研究已经广泛开展。此中，CD33 CAR-NK细胞已经于复发/难治性AML医治中揭示出开端的疗效与安全性。MSLN抗原于部门AML患者中高表达，成为AML医治的潜于靶点。
为了提高CAR-NK细胞对于MSLN+AML的医治效果，研究职员于国度重点研发规划、国度天然科学基金等项目的资助下，乐成构建了同时靶向CD33及MSLN的“双导航”Loop CAR，然后使用逆转录病毒传染UCB-NK细胞制备出Loop CAR-NK细胞。试验证实，Loop CAR-NK细胞对于CD33+MSLN+AML细胞系及患者原代AML细胞的杀伤能力显著优在单靶点CAR-NK细胞。scRNA-seq阐发显示，与单靶点CAR-NK细胞比拟，被肿瘤细胞刺激后的Loop CAR-NK细胞揭示出更强的激活状况及细胞毒性活性。
hPSCs来历的iNK细胞质量均1、可现货供给，有望替换人体构造来历NK细胞。但UCB-NK细胞及hPSCs来历的iNK细胞均表达CD33，靶向CD33的CAR-NK细胞会互相进犯，致使扩增能力及活性受损。为此，研究团队使用基因编纂技能，于hPSCs中敲除了CD33基因构建CD33KO-hPSCs，再导入Loop CAR构建CD33KO-Loop CAR-hPSCs，终极引诱分解孕育发生CD33KO-Loop CAR-iNK细胞。试验证实，CD33KO-Loop CAR-iNK细胞扩增能力恢复正常，对于CD33+MSLN+AML细胞的杀伤活性进一步晋升。此外，CD33KO-Loop CAR-iNK细胞于细胞系来历的异种移植肿瘤及人源肿瘤异种移植模子中，揭示出更优胜的抗肿瘤效果，显著延伸了荷瘤小鼠的保存期。
相干论文信息：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-011887
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