中山年夜学中山眼科中央传授张清炯、研究员申煌煊团队初次发明TRIM49基因的双等位基因变异是致使常染色体隐性遗传视网膜色素变性（RP）的新病因，并展现其经由过程调控ULK1介导的自噬及光感触感染器外节吞噬，维持视网膜色素上皮（RPE）细胞稳态的全新机制。相干结果近日发表在《进步前辈科学》。
RP是一组以举行性光感触感染器细胞和RPE细胞变性灭亡为特性的常见难治性致瞎眼病，其致病基因和病发机制还没有彻底明确。RPE细胞可谓维持光感触感染器细胞功效与存活的要害“后勤保障军队”，其焦点功效之一是精准吞噬并消化脱落的光感触感染器外节碎片。一旦该功效受损，碎片将于视网膜下聚集，终极激发光感触感染器灭亡及目力损失。
自噬作为细胞内部的“清洁收受接管体系”，对于维持RPE细胞康健和其吞噬功效起着至关主要的作用。然而，今朝对于在RPE细胞中自噬的详细调控机制，咱们仍知之甚少。鉴在RP作为单基因病模子所具有的特征，它成为研究RPE自噬机制的主要冲破口。
相干研究示用意。研究团队供图 ?
研究团队经由过程对于两名无血缘瓜葛的RP先证者以和7283例内部比照人群的全外显子组测序数据举行比对于阐发，于解除已经知基因致病变异后，乐成锁定了一个新的候选三木SEO-基因——TRIM49。值患上一提的是，此中一个家系存于单亲二倍体这一遗传非凡征象。TRIM49是一个介入自噬的灵长类特异性基因，于啮齿类等常见试验动物中并没有同源基因。研究发明，TRIM49于人视网膜的转录程度最高，且其卵白程度特异性表达在人视网膜的RPE细胞。
为进一步明确致病缘故原由，研究团队构建了TRIM49基因缺陷的RPE细胞模子。经由过程该模子发明，TRIM49基因缺陷会致使RPE细胞呈现一系列异样，包括活性氧程度升高、线粒体膜电位降落、ATP合成削减、细胞凋亡增长以和增殖削弱等，这注解TRIM49是维持RPE细胞康健不成或者缺的因子。
研究显示，TRIM49缺陷的RPE细胞吞噬光感触感染器外节的能力显著降落。其深层机制于在，TRIM49缺掉会致使吞噬要害受体和其下流旌旗灯号份子的表达下调，进而拦阻吞噬历程中的“辨认”与“内吞”环节。研究发明，TRIM49是RPE细胞自噬流的要害正向调控因子，重要作用在自噬的肇始阶段。
从机制层面来看，TRIM49与自噬肇始焦点卵白ULK1彼此作用。当TRIM49缺陷时，会下调ULK1的卵白表达程度，从而按捺自噬的启动。而患者来历的突变则会粉碎TRIM49对于自噬的正向调控能力。研究还有发明TRIM49的表达受miR-548b-3p及视网膜发育要害转录因子OTX2的调控，三者形成为了一个繁杂的调控收集，配合维持RPE细胞的正常功效。
该研究基在眼遗传病家系样本资源库和高通量测序技能，经由过程细胞模子和份子机制研究，初次将TRIM49确立为常染色体隐性遗传RP的新致病基因，并将自噬、吞噬与RP病发机制慎密接洽起来。其研究成果为理解感光细胞变性疾病的病理历程提供了全新视角。
相干论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202512305
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