近日，中山年夜学肿瘤防治中央传授潘志忠/林俊忠团队初次展现了PKM2 K206位点乳酸化润色驱动结直肠癌血管天生拟态并介导贝伐珠单抗耐药的份子机制，为提高结直肠癌抗血管天生医治疗效提供了新的医治靶点及结合医治计谋。相干结果发表在《癌症研究》（Cancer Research）。
相干研究机制示用意。研究团队供图 结直肠癌是全世界最多见的消化道恶性肿瘤之一。以贝伐珠单抗为主的抗血管天生靶向医治结合化疗，是晚期结直肠癌主要的尺度医治手腕。然而，高达60%—70%的患者于医治历程中呈现原发或者继发性耐药，致使医治掉败，成为制约疗效的瓶颈。血管天生拟态是肿瘤细胞自立形成的替换性供血通道，是抗血管天生医治耐药的主要因素，但其份子调控机制还没有彻底阐明。
针对于这一临床难题，研究团队起首成立了贝伐珠单抗耐药的结直肠癌患者源异种移植（PDX）模子，联合卵白质组学及乳酸化润色组学阐发发明，耐药肿瘤构造中总体乳酸化润色程度显著升高，此中糖酵解要害酶PKM2的K206位点乳酸化润色尤为凸起。
AARS1是催化该位点乳酸化的要害乳酰基转移酶，于缺氧微情况下，两者彼此作用加强，致使PKM2 K206乳酸化程度显著上调。进一步研究发明，结直肠癌细胞中PKM2 K206乳酸化程度上调可促成肿瘤细胞干性加强和血管天生拟态形成，而按捺其乳酸化则可按捺血管天生拟态形成，进而提高贝伐珠单抗医治的敏感性。
机制研究显示，PKM2 K206乳酸化并不是影响其糖酵解酶活性，而是经由过程促成importin α5的招募，介导PKM2入核（该历程自力在经典磷酸化通路），阐扬非经典功效。入核后的PKM2与转录因子FOSL1联合，配合促成超等加强子形成，激活SNAI二、MYC、MAZ等与肿瘤干细胞特征相干的靶基因转录，终极驱动血管天生拟态形成。换言之，乳酸化润色为肿瘤细胞斥地了一条“备用供血路线”，使其绕开贝伐珠单抗的抗血管作用而连续增殖，致使医治抵挡。
于患者源类器官及PDX等临床前模子中，利用草氨酸盐（LDH按捺剂）、β-丙氨酸（AARS1按捺剂）靶向按捺PKM2 K206乳酸化，或者利用GSK-J4粉碎FOSL1依靠的超等加强子形成，均能显著按捺血管天生拟态，并与贝伐珠单抗孕育发生协同抗肿瘤效果，显著晋升医治相应率。
该研究初次明确了非组卵白乳酸化润色与结直肠癌抗血管天生医治耐药的相干性，展现了“乳酸-PKM2 K206乳酸化-PKM2入核-FOSL1超等加强子-血管天生拟态”这一全新旌旗灯号轴，阐了然代谢重编程经由过程翻译后润色调控肿瘤转录重编程的份子机制。
该发明不仅为理解结直肠癌耐药提供了新视角，也提出了靶向PKM2乳酸化的结合医治计谋，为晚期耐药结直肠癌患者带来了新的医治但愿。
相干论文信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3520
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