中山年夜学肿瘤防治中央研究员谭静结合黄慧强传授团队、新加坡国立癌症中央传授Choon Kiat Ong团队，研究证实了于火线免疫医治掉败的难治复发的NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）患者中运用DNMT按捺剂结合信迪利单抗方案是安全有用的。同时成立了步伐性灭亡受体1（PD-1）单抗得到性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模子以和体外肿瘤细胞-CD8+T细胞共造就模子。相干结果近日发表在《癌症发明》。
DNMT按捺剂引诱病毒模仿效应加强抗肿瘤免疫的机制示用意。研究团队供图 ?
作为一种高度侵袭性的淋巴瘤，NKTL于东亚和拉丁美洲地域出现多发态势，泰西地域则较为稀有。难治复发的NKTL患者预后极差，中位保存期仅约6个月，保存率晋升刻不容缓。以PD-1单抗为主的免疫医治，虽已经成为当前难治复发NKTL的新型临床医治计谋，但跨越对折的患者存于原发或者继发性耐药问题，怎样降服PD-1单抗耐药，成为提高难治复发 NKTL患者预后的要害地点。
年夜量证据注解，DNA甲基化调控异样于抗肿瘤免疫应对以和介导肿瘤免疫逃逸历程中饰演着要害脚色，同时也是NKTL的要害份子特性之一。基在此，结合DNMT按捺剂被认为是降服NKTL对于PD-1单抗耐药的潜于有用计谋，然而此前缺少响应的循证医学证据和深切的机制研究。
今朝，NKTL免疫医治研究存于两年夜显著局限性。一方面，绝年夜部门研究仅聚焦在既往未经免疫医治的NKTL人群，对于在既往免疫医治掉败后的NKTL患者，可否经由过程优化免疫医治方案从头得到临床减缓，仍是亟待弥补的研究空缺。另外一方面，因为NKTL病发率较低，有用的临床前研究模子匮乏，响应的机制研究也难以深切开展。
为评估DNMT按捺剂可否加强PD-1单抗于NKTL中的抗肿瘤疗效，研究团队精心纳入了21例颠末含门冬酰胺酶一线化疗以和PD-1/PD-L1单抗医治后耐药或者复发的NKTL患者，采用DNMT按捺剂结合信迪利单抗作为拯救性医治方案。
研究成果显示，结合医治方案成效显著，客不雅减缓率到达66.7%，此中47.6%（10/21）的患者得到彻底减缓，19.0%（4/21）的患者得到部门减缓。于医治历程中，未呈现4级医治相干不良事务，且无患者因不良事务中断医治。中位随访15.2个月（规模：4-48个月）时，预期2年无进展保存期及总保存期别离到达30.5%及50.2%，三木SEO-结合方案显著延伸了患者的保存时间。
更为主要的是，研究团队进一步构建了PD-1单抗得到性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模子。经由过程流式细胞阐发及转录组测序发明，耐药肿瘤的滋扰素旌旗灯号通路显著下调，肿瘤微情况中活化CD8+T细胞的浸润较着削减，出现出免疫排斥型的“冷”肿瘤特性，对于PD-1单抗医治无相应。而结合DNMT按捺剂可以或许降服小鼠模子对于PD-1单抗的耐药，显著增长活化CD8+T细胞的浸润，实现从“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。
此外，经由过程肿瘤细胞-CD8+T细胞体外共造就试验，研究者进一步证明DNMT按捺剂可以或许加强T细胞对于肿瘤细胞的激活及杀伤效应。深切的研究发明，DNMT按捺剂经由过程上调肿瘤细胞中反转录病毒序列的表达，引起双链RNA于胞内聚集，诱病发毒模仿效应，进而激活滋扰素旌旗灯号通路。利用滋扰素按捺剂可以或许于体表里模子中消弭DNMT按捺剂引诱的抗肿瘤免疫效应，证明了DNMT按捺剂经由过程上调反转录病毒序列的表达激活滋扰素旌旗灯号通路（病毒模仿效应），从而加强T细胞的浸润及杀伤功效。
该研究慎密缭绕降服NK/T淋巴瘤免疫医治耐药的临床需求睁开，初次证实“DNMT按捺剂+PD-1单抗”于火线免疫医治掉败的难治复发NKTL患者中极具运用远景，为优化NKTL患者的免疫医治提供了全新思绪。与此同时，研究发明DNMT按捺剂经由过程引诱病毒模仿效应，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，恢复NKTL匹敌PD-1医治的敏感性，提醒引诱病毒模仿效应是提高肿瘤免疫医治疗效的潜于有用计谋。
相干论文信息：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0587
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