中国科学院广州生物医药与康健研究院研究员孔祥谦团队，结合美国约翰霍普金斯年夜学传授Stephen Baylin团队、重庆医科年夜学传授郭祖奉团队，乐成展现了DNA甲基化维持卵白UHRF1及DNMT1的“高阈值效应”，并据此成立了高敏捷度细胞程度筛选系统，为DNA甲基化干涉干与药物研发提供新支撑。3月26日，相干结果发表在《进步前辈科学》。
降低UHRF1/DNMT1冗余表达，下调DNA甲基化维持阈值，晋升细胞对于DNA甲基化按捺剂的相应敏感性。研究团队供图 论文第一作者、中国科学院广州生物医药与康健研究院与中国科学技能年夜学结合造就博士生夏翠翠先容，DNA甲基化异样是驱动恶性肿瘤及多种遗传性疾病的要害表不雅遗传机制。UHRF1-DNMT1调控轴作为干涉干与药物研发的主要靶标，虽已经吸引广泛存眷，但现有药物存于毒性年夜、易耐药等问题，且非核苷类DNA甲基化按捺剂研发受阻，重要因缺少敏捷、高通量的细胞程度药物筛选系统。
研究团队于中国科学院战略性先导科技专项、国度天然科学基金等项目资助下，体系阐发了UHRF1及DNMT1于维持DNA甲基化中的剂量需求，发明两者具备功效冗余性，肿瘤细胞仅需正常程度10%~20%的卵白便可维持全基因组DNA甲基化状况，只有当其活性被按捺跨越80%~90%时，才会呈现显著的去甲基化及抑癌基因再激活。这一“高阈值效应”制约了药物发明效率。
针对于此，研究团队提出“遗传学干涉干与促成化学干涉干与”计谋，经由过程基因编纂降低DNMT1或者UHRF1卵白程度，提高细胞对于活性化合物的相应敏感性。于此基础上，团队构建了部门敲除了的细胞模子，成立了整合荧光素酶NLuc的细胞程度陈诉基因体系。该系统有用减缓了“高阈值效应”，将甲基化按捺剂筛选敏捷度及动态规模晋升50-200倍。
进一阵势，研究团队对于包罗7000余种已经知活性化合物的化合物库举行高通量筛选，证明该系统能高效、特异地反应按捺剂的于靶作用效果。团队还有提出了“先引诱DNA去甲基化、再序贯结合组卵白润色按捺剂”的用药计谋，为表不雅遗传药物结合运用提供了新依据。
“DNA甲基化是维持细胞谱系身份及调控细胞运气转换的主要表不雅遗传基础。靶向其异样调控，不仅有望改正病理性基因表达掉衡，还有可从细胞运气重塑层面实现对于异样细胞谱系的精准干涉干与。”论文终极通信作者孔祥谦暗示，该研究为开发具备细胞谱系重塑与干涉干与潜力的新型DNA甲基化按捺剂提供了要领学支撑，有望鞭策相干药物研发进程。
相干论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202519080
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